Главный комплекс гистосовместимости

При отторжении трансплантата

В процедуре трансплантации, как органа или стволовых клеток , молекулы MHC сами действуют как антигены и могут вызывать иммунный ответ у реципиента, вызывая отторжение трансплантата. Молекулы MHC были идентифицированы и названы в честь их роли в отторжении трансплантата между мышами разных линий, хотя потребовалось более 20 лет, чтобы прояснить роль MHC в представлении пептидных антигенов цитотоксическим Т-лимфоцитам (CTL).

Каждая клетка человека экспрессирует шесть аллелей MHC класса I (по одному аллелю HLA-A, -B и -C от каждого родителя) и от шести до восьми аллелей MHC класса II (один HLA-DP и -DQ и один или два HLA-DR. от каждого родителя и их комбинации). Вариабельность MHC в человеческой популяции высока, по крайней мере 350 аллелей для генов HLA-A, 620 аллелей для HLA-B, 400 аллелей для DR и 90 аллелей для DQ. Любые два человека, которые не являются однояйцевыми близнецами, будут экспрессировать разные молекулы MHC. Все молекулы MHC могут опосредовать отторжение трансплантата, но HLA-C и HLA-DP, демонстрирующие низкий полиморфизм, кажутся наименее важными.

При созревании в тимусе Т-лимфоциты отбираются по их неспособности TCR распознавать аутоантигены, однако Т-лимфоциты могут реагировать против пептид-связывающей бороздки донорского MHC , вариабельной области MHC, содержащей эпитоп представленного антигена для распознавания TCR, соответствие паратоп . Т-лимфоциты реципиента принимают несовместимую пептид-связывающую бороздку как чужеродный антиген.

Известно, что отторжение трансплантата опосредуется MHC (HLA):

  • Сверхострое отторжение происходит, когда до трансплантации реципиент предварительно сформировал антитела против HLA, возможно, в результате предыдущих переливаний крови (донорская ткань, которая включает лимфоциты, экспрессирующие молекулы HLA), с помощью анти-HLA, генерируемого во время беременности (направленного на HLA отца, отображаемого с помощью плод) или предыдущей трансплантацией;
  • Острое клеточное отторжение происходит, когда Т-лимфоциты реципиента активируются донорской тканью, вызывая повреждение посредством таких механизмов, как прямая цитотоксичность со стороны клеток CD8.
  • Острое гуморальное отторжение и хроническая дисфункция возникают, когда у реципиента образуются антитела против HLA, направленные на молекулы HLA, присутствующие на эндотелиальных клетках трансплантированной ткани.

Во всех вышеперечисленных ситуациях иммунитет направлен на пересаженный орган, выдерживающий поражения. Тест перекрестной реакции между потенциальными донорскими клетками и реципиентной сывороткой направлен на обнаружение у потенциального реципиента предварительно сформированных анти-HLA-антител, которые распознают донорские молекулы HLA, чтобы предотвратить сверхострое отторжение. В нормальных условиях оценивается совместимость между молекулами HLA-A, -B и -DR. Чем выше количество несовместимостей, тем ниже пятилетняя выживаемость. Глобальные базы данных о донорах расширяют возможности поиска совместимых доноров.

Участие в аллогенном отторжении трансплантата, по-видимому, является древней особенностью молекул MHC, потому что также у рыб наблюдались ассоциации между отторжением трансплантата и (неправильным) соответствием MHC класса I и MHC класса II.

Транслокация и загрузка пептидов [ править ]

Транслокация пептида из цитозоля в просвет ER осуществляется транспортером, связанным с процессингом антигена (TAP). TAP является членом семейства транспортеров ABC и представляет собой гетеродимерный многомембранный полипептид, состоящий из TAP1 и TAP2. Две субъединицы образуют сайт связывания пептида и два сайта связывания АТФ, которые обращены к цитозолю. TAP связывает пептиды на цитоплазматической стороне и перемещает их под действием АТФ в просвет ER. Затем молекула MHC класса I, в свою очередь, загружается пептидами в просвете ER.

Процесс загрузки пептидов включает несколько других молекул, которые образуют большой мультимерный комплекс, называемый комплексом загрузки пептидов , состоящий из TAP, тапазина , кальретикулина , калнексина и Erp57 ( PDIA3 ). Калнексин стабилизирует α-цепи MHC класса I до связывания β2m. После полной сборки молекулы MHC калнексин диссоциирует. Молекула MHC, лишенная связанного пептида, по своей природе нестабильна и требует связывания шаперонов кальретикулина и Erp57. Кроме того, тапазин связывается с молекулой MHC и служит для связывания ее с белками TAP и облегчает выбор пептида в итеративном процессе, называемом редактированием пептида . , таким образом, способствуя усилению пептидной нагрузки и совместной локализации.

Как только пептид загружается в молекулу MHC класса I, комплекс диссоциирует, и он покидает ER через секреторный путь, чтобы достичь поверхности клетки. Транспорт молекул MHC класса I через секреторный путь включает несколько посттрансляционных модификаций молекулы MHC. Некоторые из посттрансляционных модификаций происходят в ER и включают изменения в N-гликановых областях белка, за которыми следуют обширные изменения N-гликанов в аппарате Гольджи . N-гликаны полностью созревают до того, как достигают поверхности клетки.

Состав

Схематическое изображение MHC I

Схематическое изображение MHC II

МНС класса I  : две полипептидные цепи а и β , которые оба имеют « immunoglobulin- как »  домены ,  и которые связаны в нековалентной форме

  • цепь α полиморфна;
  • β-цепь не является полиморфной и кодируется геном, отсутствующим в MHC.

Молекулы MHC I состоят из четырех характерных частей:

  • область связывания антигенного пептида;
  • immunoglobulin- как область образована β2m и а3 доменами и является областью , которая связывает CD8;
  • трансмембранный участок, который является уникальным, цепь β2m не имеет трансмембранного сегмента;
  • внутрицитоплазматическая область, которая также уникальна по тем же причинам, что и трансмембранная область.

Класс II  CMH: такой же, как CMH класса I

  • цепь α полиморфна;
  • β-цепь не является полиморфной и кодируется геном, присутствующим в MHC (в отличие от β-цепи MHC класса I ).

Молекулы MHC II состоят из четырех характерных частей:

  • область для связывания с антигенным пептидом образована доменами α1 и β1, которые образуют полость, в которой будет размещаться антигенный пептид;
  • иммуноглобулина , как область образована альфа2 доменов и β2 является областью , которая связывает CD4;
  • трансмембранный участок, состоящий из двух сегментов, один от α-цепи, а другой от β-цепи;
  • интрацитоплазматическая область также состоит из двух сегментов по тем же причинам, что и трансмембранная область.

Разница между MHC класса 1 и 2

Определение

MHC Class 1: MHC class 1 — это класс основных молекул комплекса гистосовместимости, обнаруженных на поверхности всех ядросодержащих клеток у млекопитающих.

MHC Class 2: МНС класса 2 — это класс молекул основного комплекса гистосовместимости, в основном обнаруживаемых в антигенпрезентирующих клетках, таких как макрофаги, дендритные клетки и В-клетки.

Вхождение

MHC Class 1: Молекулы МНС класса 1 экспрессируются на всех типах ядросодержащих клеток в организме.

MHC Class 2: Молекулы МНС класса 2 экспрессируются на антигенпрезентирующих клетках, таких как В-клетки, макрофаги и дендритные клетки.

Состав

MHC Class 1: Молекулы МНС класса 1 состоят из трех альфа-доменов и одного бета-домена.

MHC Class 2: Молекулы МНС класса 2 состоят из двух альфа- и бета-доменов.

Мембранный домен

MHC Class 1: Молекулы МНС класса 1 состоят из одного мембранного альфа-домена.

MHC Class 2: Молекулы МНС класса 2 состоят из двух мембранных альфа- и бета-доменов.

Закодированные гены

MHC Class 1: Три основных типа генов MHC класса 1 — MHC-A, MHC-B и MHC-C.

MHC Class 2: Основным типом гена MHC класса 2 является MHC-D.

Кодированные хромосомы

MHC Class 1: Альфа-домены кодируются в локусе MHC хромосомы 6, а бета-цепи кодируются в хромосоме 15.

MHC Class 2: Гены MHC класса 2 кодируются в хромосоме 6.

Природа антигена

MHC Class 1: Молекулы МНС класса 1 представляют эндогенные антигены, происходящие из цитоплазмы.

MHC Class 2: Молекулы МНС класса 2 представляют экзогенные антигены, происходящие внеклеточно из инородных тел, таких как патогены.

Антигенпрезентирующие домены

MHC Class 1: Домены альфа 1 и альфа 2 участвуют в презентации антигенов в молекулах МНС класса 1.

MHC Class 2: Домены альфа 1 и бета 2 участвуют в презентации антигена в молекулах МНС класса 2.

Адаптивные клетки

MHC Class 1: МНС 1 класса представляет антигены цитотоксическим Т-клеткам.

MHC Class 2: МНС класса 2 представляет антигены хелперам Т-клеток.

Отзывчивый корецептор

MHC Class 1: Молекулы МНС класса 1 связываются с рецепторами CD8 + на цитотоксических Т-клетках.

MHC Class 2: Молекулы МНС класса 2 связываются с рецепторами CD4 + хелперных Т-клеток.

Роль

MHC Class 1: MCH класса 1 отвечает за клиренс эндогенных антигенов.

MHC Class 2: МНС класса 2 отвечает за клиренс экзогенных антигенов.

Заключение

МНС класса 1 и 2 представляют собой два типа поверхностных антигенов, участвующих в развитии адаптивных иммунных ответов против не-я. Молекулы МНС класса 1 представляют эндогенные антигены цитотоксическим Т-клеткам. Молекулы МНС класса 2 представляют экзогенные антигены вспомогательным Т-клеткам. Таким образом, основное различие между молекулами МНС класса 1 и 2 заключается в типе антигенов, представленных каждым типом молекул МНС.

Ссылка:

1. Дженуэй, Чарльз А. и мл. «Главный комплекс гистосовместимости и его функции».Иммунобиология: иммунная система в здоровье и болезни. 5-е издание.Национальная медицинская библиотека США, 1 января 1970 г.

HLA биология

Кодоминантная экспрессия генов HLA

Человеческий МНС класса I и II также называют человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA). Чтобы прояснить использование, в некоторой биомедицинской литературе HLA используется для обозначения конкретно молекул белка HLA и резервируется MHC для области генома, кодирующей эту молекулу, но это не является согласованным соглашением.

Наиболее изученными генами HLA являются девять классических генов MHC: HLA-A , HLA-B , HLA-C , HLA-DPA1 , HLA-DPB1 , HLA-DQA1 , HLA-DQB1 , HLA-DRA и HLA-DRB1 . У человека кластер генов MHC делится на три области: классы I, II и III. Гены A, B и C относятся к классу MHC I, тогда как шесть генов D относятся к классу II.

Аллели MHC экспрессируются кодоминантным образом. Это означает, что аллели (варианты), унаследованные от обоих родителей, выражаются одинаково:

  • Каждый человек несет по 2 аллеля каждого из 3 генов класса I ( HLA-A, HLA-B и HLA-C ) и поэтому может экспрессировать шесть различных типов MHC-I (см. Рисунок).
  • В локусе класса II каждый человек наследует пару генов HLA-DP (DPA1 и DPB1, которые кодируют α- и β-цепи), пару генов HLA-DQ ( DQA1 и DQB1 , для α- и β-цепей), один ген HLA-DRα ( DRA1 ) и один или несколько генов HLA-DRβ ( DRB1 и DRB3, -4 или -5 ). Это означает, что одна гетерозиготная особь может унаследовать шесть или восемь функциональных аллелей класса II, по три или более от каждого родителя. Роль DQA2 или DQB2 не проверена. DRB2, DRB6, DRB7, DRB8 и DRB9 являются псевдогенами.

Набор аллелей, который присутствует в каждой хромосоме, называется гаплотипом MHC . У человека каждому аллелю HLA присваивается номер. Например, для данного человека его гаплотип может быть HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3 и т. Д. Каждый гетерозиготный человек будет иметь два гаплотипа MHC, по одному от отцовской и материнской хромосом.

Гены MHC очень полиморфны; много разных аллелей существует у разных людей внутри популяции. Полиморфизм настолько высок, что в смешанной популяции ( неэндогамной ) нет двух людей с одинаковым набором молекул MHC, за исключением однояйцевых близнецов .

Полиморфные области в каждом аллеле расположены в области пептидного контакта. Из всех пептидов, которые могут отображаться MHC, только подмножество будет достаточно прочно связываться с любым заданным аллелем HLA, поэтому, неся два аллеля для каждого гена, каждый из которых кодирует специфичность для уникальных антигенов, может быть представлен гораздо больший набор пептидов.

С другой стороны, внутри популяции наличие множества различных аллелей гарантирует, что всегда будет человек с определенной молекулой MHC, способный загрузить правильный пептид для распознавания определенного микроба. Эволюция полиморфизма MHC гарантирует, что популяция не поддастся новому патогену или мутировавшему, потому что по крайней мере некоторые люди смогут развить адекватный иммунный ответ, чтобы победить патоген. Вариации в молекулах MHC (ответственных за полиморфизм) являются результатом наследования различных молекул MHC, и они не индуцируются рекомбинацией , как в случае с рецепторами антигенов .

Из-за высокого уровня аллельного разнообразия, обнаруженного в его генах, MHC также привлек внимание многих эволюционных биологов.

Открытие

Первые описания MHC были сделаны британским иммунологом Питером Горером в 1936 году. Гены MHC были впервые идентифицированы у инбредных линий мышей. Кларенс Литтл трансплантировал опухоли разных штаммов и обнаружил отторжение трансплантированных опухолей в зависимости от штамма хозяина по сравнению с донором. Джордж Снелл селективно скрестил две линии мышей, получил новый штамм, почти идентичный одному из штаммов-предшественников, но существенно различающийся по гистосовместимости, то есть совместимости тканей при трансплантации, и после этого идентифицировал локус MHC . Позже Жан Даассе продемонстрировал существование генов MHC у людей и описал первый лейкоцитарный антиген человека, белок, который мы теперь называем HLA-A2. Несколько лет спустя  Барудж Бенацерраф показал, что полиморфные гены MHC не только определяют уникальный состав антигенов человека, но также регулируют взаимодействие между различными клетками иммунологической системы. Эти трое ученых были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 1980 года за открытия, касающиеся «генетически детерминированных структур на поверхности клеток, регулирующих иммунологические реакции».

Первый полностью секвенированный и аннотированный MHC был опубликован для людей в 1999 году консорциумом центров секвенирования из Великобритании, США и Японии в журнале Nature . Это был «виртуальный MHC», потому что это была мозаика из разных людей. Гораздо более короткий локус MHC у кур был опубликован в том же номере журнала Nature . Были секвенированы многие другие виды и изучена эволюция MHC, например, у серого короткохвостого опоссума ( Monodelphis domestica ), сумчатого животного , длина MHC составляет 3,95 Mb, что дает 114 генов, 87 из которых являются общими с людьми

Генотипическая вариабельность MHC сумчатых животных лежит между белыми млекопитающими и птицами , если принять во внимание минимальную кодировку MHC, но по организации она ближе к таковой у немлекопитающих. Была создана база данных IPD-MHC, которая обеспечивает централизованное хранилище последовательностей главного комплекса гистосовместимости (MHC) ряда различных видов

База данных содержит 77 видов на выпуск от 19.12.2019.

MHC Class III

This is a special class composed of diverse complement components of genes such as Bf, C2, and C4. These are found in between class I and Class II genes and later on grouped as MHC class III.

Some genes encoded in the telomeric end of the Class III region are somewhat involved in both specific and global inflammatory responses. Molecules that belong to MHC class III also have immune-related functions. (5, 6)

Image 3: A comparison image between MHC Class I and MHC Class II.
Picture Source: 
stackpathdns.com

Image 4: Major histocompatibility complex class I and II difference.

Picture Source: wikimedia.org

Let us take a look at the similarities between MHC class I and MHC class II

  • They are both MHC molecules encoded by clusters of MHC genes.
  • They are both surface antigens expressed on the membrane of the cell.
  • They are both antigens found on T cells.
  • They are both involved in eliciting immune responses to fight foreign antigens.
  • They are both the reasons behind graft rejection during organ and tissue transplant. (5, 6, and 7)

Image 5: The image shows the differences between MHC Class I and MHC Class II.

Picture Source: nature.com

Открытие

Открытие MHC и роли гистосовместимости в трансплантации было совместным усилием многих ученых 20 века. Генетическая основа отторжения трансплантации была предложена в статье Nature 1914 года CC Little и Ernest Tyyzer , которая показала, что опухоли, трансплантированные между генетически идентичными мышами, росли нормально, но опухоли, трансплантированные между неидентичными мышами, отбрасывались и не росли. Роль иммунной системы в отторжении трансплантата была предложена Питером Медаваром , чьи трансплантаты кожных трансплантатов жертвами второй мировой войны показали, что трансплантаты кожи между людьми имели гораздо более высокие показатели отторжения, чем самопересадки внутри человека, и что подавление иммунной системы замедлялось. отторжение кожного трансплантата. Медавар получил Нобелевскую премию 1960 года частично за эту работу.

В 1930-х и 1940-х годах Джордж Снелл и Питер Горер индивидуально выделили генетические факторы, которые при схожести позволяли трансплантацию между линиями мышей, назвав их H и антигеном II соответственно. Фактически, эти факторы были одним и тем же, и локус был назван H-2. Снелл ввел термин «гистосовместимость» для описания взаимосвязи между белками клеточной поверхности H-2 и приемлемостью трансплантата. Человеческая версия комплекса гистосовместимости была обнаружена Жаном Дауссе в 1950-х годах, когда он заметил, что реципиенты переливания крови вырабатывают антитела, направленные только против донорских клеток. Было обнаружено, что мишенью этих антител или человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) является человеческий гомолог МНС мыши Снелла и Горера. Снелл, Дауссет и Барудж Бенасерраф разделили Нобелевскую премию 1980 года за открытие MHC и HLA.

Обработка и представление антигена

Путь MHC класса I : протеины в цитозоле разлагаются протеасомой , высвобождая пептиды, интернализованные TAP- каналом в эндоплазматическом ретикулуме , которые там связываются с только что синтезированными молекулами MHC-I. Комплексы MHC-I / пептид входят в аппарат Гольджи , гликозилируются , проникают в секреторные пузырьки, сливаются с клеточной мембраной и выводятся наружу на клеточную мембрану, взаимодействуя с Т-лимфоцитами.

Пептиды перерабатываются и представляются двумя классическими путями:

  • В МНС класс II , фагоциты такой как макрофаги и незрелые дендритные клетки занимают объекты путем фагоцитоза в фагосомах -though В — клетки обладают более общим эндоцитозом в эндосомы -Какой сливаются с лизосомами , чьи кислыми ферменты расщепляют белка uptaken на множество различных пептидов. Посредством физико-химической динамики в молекулярном взаимодействии с конкретными вариантами MHC класса II, переносимыми хозяином, кодируется в геноме хозяина, конкретный пептид проявляет иммунодоминирование и загружается на молекулы MHC класса II. Они передаются и выводятся на поверхность клетки.
  • В MHC класса I любая ядросодержащая клетка обычно представляет цитозольные пептиды, в основном собственные пептиды, полученные в результате белкового обмена и дефектных рибосомных продуктов. Во время вирусной инфекции, инфекции внутриклеточных микроорганизмов или раковой трансформации такие белки, деградированные в протеосоме , также загружаются на молекулы MHC класса I и отображаются на поверхности клетки. Т-лимфоциты могут обнаруживать пептид в концентрации 0,1% -1% молекул MHC.

Связывание пептидов с молекулами MHC класса I и класса II , демонстрирующее связывание пептидов между стенками альфа-спирали на основе бета-листа. Показана разница в положениях связывания. Класс I в первую очередь контактирует с остатками остова в карбокси и аминоконцевых областях, тогда как класс II в первую очередь устанавливает контакты по длине остова остатка. Точное расположение связывающих остатков определяется аллелем MHC.

Таблица 2. Характеристики путей процессинга антигена
Характерная черта Путь MHC-I Путь MHC-II
Состав стабильного комплекса пептид-MHC Полиморфная цепь α и β 2 микроглобулина, пептид, связанный с α цепью Полиморфные цепи α и β, пептид связывается с обоими
Типы антигенпрезентирующих клеток (APC) Все ядерные клетки Дендритные клетки , мононуклеарные фагоциты, В-лимфоциты , некоторые эндотелиальные клетки, эпителий тимуса
Т-лимфоциты способны отвечать Цитотоксические Т-лимфоциты (CD8 +) Хелперные Т-лимфоциты (CD4 +)
Происхождение антигенных белков цитозольные белки (в основном синтезируются клеткой; также могут проникать из внеклеточной среды через фагосомы ) Белки, присутствующие в эндосомах или лизосомах (в основном интернализуются из внеклеточной среды)
Ферменты, ответственные за образование пептидов Цитозольная протеасома Протеазы из эндосом и лизосом (например, катепсин )
Место загрузки пептида на молекулу MHC Эндоплазматическая сеть Специализированный везикулярный отсек
Молекулы, участвующие в транспортировке пептидов и загрузке их на молекулы MHC TAP (переносчик, связанный с процессингом антигена) DM, инвариантная цепочка

Презентация антигена

Белок MR1 способен связываться с молекулами, полученными в результате биосинтеза бактериального рибофлавина , и затем представлять их MAIT для активации.

MR1 практически не обнаруживается в физиологических условиях, поверхностная экспрессия увеличивается в клетках, инфицированных микробами. В связи с необходимостью антигена для стабилизации MR1. MR1 связывает промежуточные продукты синтеза рибофлавина . Человеческий организм не может синтезировать большинство витаминов , поэтому наличие промежуточных продуктов синтеза рибофлавина является маркером чужого. Многие бактерии способны синтезировать витамин . Первым обнаруженным лигандом MR1 был 6-формилптерин (6-FP).

Внутри клеток MR1 в основном хранится внутри эндоплазматического ретикулума (ER), где происходит связывание лиганда. Внутри ER MR1 стабилизируется в лиганд-рецептивной конформации с помощью белков-шаперонов тапазина и родственного TAP-связывающего белка (TAPBPR) для облегчения связывания лиганда. После связывания антигена MR1 претерпевает конформационные изменения , связывается с β2-микроглобулином и направляется к клеточной мембране .

Стимуляция MR1 необходима для развития MAIT в тимусе , механизм презентации антигена в тимусе не ясен.

Технический

Антигенпрезентирующие клетки (APC) экспрессируют на своей поверхности полипептидные структуры либо MHC I («MHC class I  »), либо MHC I и MHC II (MHC class I и class II ). Комбинация этих двух позволяет представить пептидный код антигена чужого человека, который впоследствии будет распознаваться лимфоцитами и / или макрофагами (которые будут выполнять функцию их активации путем запуска иммунной реакции ). Все ядерные клетки имеют MHC I , некоторые (например, дендритные клетки) также имеют MHC II . CIITA — транскрипционный фактор позволяет МНС II молекулы , чтобы быть синтезированы с помощью определенных клеток , таких как тимоцитов, дендритных клеток , моноцитов и макрофагов , лимфоцитов и эозинофильных и базофильных гранулоцитов . В определенных условиях некоторые эпителиальные клетки могут также экспрессировать MHC II  : пример стромальных клеток ганглия.

What are the differences between MHC Class I and MHC Class II?

Where can they be found?

  • MHC Class I – They are present on the surface of nucleated cells such as the cells in mammals.
  • MHC Class II – They are present on antigen presenting cells like B cells, dendritic cells, and macrophages.

Occurrence

  • MHC Class I – They are found on all nucleated cell types in the body.
  • MHC Class II – They are found on antigen presenting cells like macrophages, dendritic cells, and B cells. (5, 8)

Structure

  • MHC Class I – They consist of 3 alpha domains and 1 beta domain.
  • MHC Class II – They consist of 2 alpha and beta domains.

Function

  • MHC Class I – Their main role is to clear endogenous antigens.
  • MHC Class II – Their main role is to clear exogenous antigens. (4, 6, and 9)

Encoded genes

  • MHC Class I – There are three: MHC-A, MHC-B, and MHC-C.
  • MHC Class II – MHC-D.

Membrane-spanning Domain

  • MHC Class I – They have a single membrane-spanning alpha and beta domains.
  • MHC Class II – They have two spanning alpha and beta domain membranes. (8, 9)

Antigen-presenting Domains

  • MHC Class I – Both alpha 1 and 2 domains have something to do with the presentation of antigens in the molecules of MHC class I.
  • MHC Class II – Both alpha 1 and beta 2 domains have something to do with the presentation of antigen in MHC Class II molecules. (2, 4)

Encoded Chromosomes

  • MHC Class I – Alpha domains are found on the LHC locus of chromosome 6. On the other hand, beta chains are found on chromosome 15.
  • MHC Class II – They are found on chromosome 6.

Responsive Cells

  • MHC Class I – Present antigens to cytotoxic T cells.
  • MHC Class II – Present antigens to helper T cells.

Nature of presenting antigen

  • MHC Class I – They have endogenous antigens that came from the cytoplasm.
  • MHC Class II – They have exogenous antigens that came outside of foreign organisms. (9, 10)

Responsive Co-receptor

  • MHC Class I – They bind to CD8+ receptors on the cytotoxic T cells.
  • MHC Class II – They bind to CD4+ receptors on the helper T cells.

Refer to the table below for a brief comparison between MHC Class I and HC Class II

Point of comparison MHC Class I MHC Class II
Location Surface of nucleated cells in mammals Antigen presenting cells like:

  • B cells
  • Dendritic cells
  • macrophages
Occurrence Nucleated cell types in the body Antigen-presenting cells like macrophages, dendritic cells, and B cells.
Structure
  • 3 alpha domains
  • 1  beta domain
  • 2 alpha domains
  • 2 beta domains
Encoded genes
  • Alpha domains – LHC locus of chromosome
  • Beta domains –  chromosome 15
Chromosome 6
Nature of presenting antigen Endogenous antigens that derived from the cytoplasm. Exogenous antigens that came extracellularly from foreign organisms.
Antigen-presenting Domains Alpha 1 and 2 are involved in presentation of antigens in the molecules of MHC class I. Alpha 1 and beta 2 domains are involved in the presentation of antigen in MHC Class II molecules.
Responsive cells Present antigens to cytotoxic T cells. Present antigens to helper T cells.
Responsive Co-receptor Bind to CD8+ receptors on the cytotoxic T cells Bind to CD4+ receptors on the helper T cells
Function To clear endogenous antigens To clear exogenous antigens

Функция

Молекулы MHC класса I связывают пептиды, образующиеся в основном в результате деградации цитозольных белков протеасомой . Комплекс MHC I: пептид затем вставляется через эндоплазматический ретикулум во внешнюю плазматическую мембрану клетки. Пептид-эпитоп связывается с внеклеточными частями молекулы MHC класса I. Таким образом, функция MHC класса I заключается в отображении внутриклеточных белков для цитотоксических Т-клеток (CTL). Однако MHC класса I может также представлять пептиды, полученные из экзогенных белков, в процессе, известном как перекрестная презентация .

Нормальная клетка будет отображать пептиды из нормального клеточного обмена белка на своем MHC класса I, и CTL не будут активироваться в ответ на них из-за центральных и периферических механизмов толерантности. Когда клетка экспрессирует чужеродные белки, например, после вирусной инфекции, фракция MHC класса I будет отображать эти пептиды на поверхности клетки. Следовательно, CTL, специфичные для комплекса MHC: пептид, будут распознавать и убивать представляющие клетки.

Альтернативно, сам по себе MHC класса I может служить ингибирующим лигандом для естественных клеток-киллеров (NK). Снижение нормальных уровней поверхностных MHC I класса, механизм, используемый некоторыми вирусами и некоторыми опухолями для уклонения от ответов CTL, активирует уничтожение NK-клеток.

ПирБ и визуальная пластичность

Парный иммуноглобулиноподобный рецептор B (PirB), рецептор, связывающий MHCI, участвует в регуляции пластичности зрения . PirB экспрессируется в центральной нервной системе и снижает пластичность глазного доминирования в критический период развития и во взрослом возрасте. Когда функция PirB была отменена у мутантных мышей, пластичность глазного доминирования стала более выраженной во всех возрастах. Мыши с потерей функции PirB также проявляли повышенную пластичность после монокулярной депривации в критический период . Эти результаты свидетельствуют о том PirB может быть вовлечен в модуляции синаптической пластичности в зрительной коре .

Ограничения распознавания Т-лимфоцитов

В своем развитии в тимусе Т-лимфоциты выбираются для распознавания молекул MHC хозяина, но не для распознавания других аутоантигенов. После отбора каждый Т-лимфоцит проявляет двойную специфичность: TCR распознает собственные MHC, но только не собственные антигены.

Ограничение MHC происходит во время развития лимфоцитов в тимусе посредством процесса, известного как положительный отбор . Т-клетки, которые не получают положительный сигнал выживания — опосредованный в основном эпителиальными клетками тимуса, представляющими собственные пептиды, связанные с молекулами MHC, — своим TCR подвергаются апоптозу. Положительный отбор гарантирует, что зрелые Т-клетки могут функционально распознавать молекулы MHC на периферии (т. Е. В других частях тела).

TCR Т-лимфоцитов распознают только последовательные эпитопы , также называемые линейными эпитопами , только пептидов и только если они связаны в молекуле MHC. (Однако молекулы антител, секретируемые активированными В-клетками , распознают различные эпитопы — пептид , липид , углевод и нуклеиновую кислоту — и распознают конформационные эпитопы , которые имеют трехмерную структуру.)

Принцип

Генетически это сложный набор генов (включая систему HLA ), расположенных на хромосоме 6 (у человека) , которые не могут быть идентичными у двух людей (кроме однояйцевых близнецов), учитывая количество аллелей и возможные конфигурации (высокий полиморфизм). Действительно, у каждого человека есть набор из 6 аллелей MHC I и 8 аллелей MHC II.

На молекулярном уровне эта генетическая информация выражается, в частности, в поверхностных белках. Молекулы MHC I присутствуют на всех ядросодержащих клетках позвоночных с челюстями , за исключением некоторых тканей, таких как роговица или слюнные железы. Что касается MHC II , он в основном присутствует на антигенпрезентирующих клетках (В-лимфоцитах, макрофагах, дендритных клетках и на эпителиальных клетках тимуса). Показано с 2010 года , что нейроны также выразить MHC I молекулы . Они представляют антиген цитотоксическим Т-лимфоцитам (TCD8) и служат с нетрадиционными молекулами класса I в качестве собственных маркеров (клеток, которые являются частью организма) для NK-лимфоцитов . MHC II позволяет определенным лейкоцитам представлять части тела злоумышленникам, чтобы вызвать иммунный ответ .

Эти комплексы участвуют в иммунных ответах, это ключ к клеточному иммунитету и связи между клетками, которые защищают организм от атак патогенных организмов. В редких случаях пептиды MHC, в свою очередь, могут стать ответственными за аутоиммунные заболевания независимо от клеточного иммунитета.

В выборе полового партнера

Молекулы MHC позволяют иммунной системе наблюдать за популяцией белковых молекул в клетке-хозяине, а большее разнообразие MHC обеспечивает большее разнообразие презентации антигена . В 1976 году Ямадзаки и др. Продемонстрировали выбор партнера по половому отбору самцами мышей для самок с другим MHC. Аналогичные результаты были получены с рыбой . По некоторым данным, более низкие показатели выкидышей на ранних сроках у человеческих пар с несходными генами MHC.

MHC может быть связан с выбором партнера в некоторых человеческих популяциях, теория, которая нашла поддержку в исследованиях Обера и его коллег в 1997 году, а также Шаи и его коллег в 2008 году. Однако последние результаты были противоречивыми. Если он существует, этот феномен может быть опосредован обонянием , поскольку фенотип MHC, по-видимому, сильно влияет на силу и приятность ощущаемого запаха соединений от пота . Жирные кислоты эфиров -such , как метил — ундеканоит , метил деканоит , метил нонаноит , метил октаноит , и метил — этилгексаноат -show тесной связь с MHC.

В 1995 году Клаус Ведекинд обнаружил, что в группе студенток колледжа, которые нюхали футболки, которые носили студенты-мужчины в течение двух ночей (без дезодоранта, одеколона или душистого мыла), большинство женщин выбирали рубашки, которые носили мужчины с разными MHC, предпочтение изменилось, если женщины принимали оральные контрацептивы. Результаты эксперимента 2002 года также предполагают, что запахи, связанные с HLA, влияют на предпочтения запахов и могут опосредовать социальные сигналы. В 2005 году в группе из 58 испытуемых женщины были более нерешительны, когда им предлагали МНС, как их собственный, хотя оральные контрацептивы женщины не выказывали особого предпочтения. Никакие исследования не показывают, в какой степени предпочтение запаха определяет выбор партнера (или наоборот).